Alice (Milla Jovovich) är medveten om att hon är en belastning och kan vara farlig för människorna omkring henne och försöker ensam tillintetgöra det för mänskligheten hotande företaget ”The Umbrella Corporation”. Samtidigt ger sig överlevande ifrån katastrofen i Raccoon City ut på en resa genom Nevadaöknen och Las Vegas ruiner för att bekämpa zombies och de mest fruktade varelserna som skapats utifrån det dödliga T-viruset som förintat miljontals människor. Alice ansluter sig till det överlevande sällskapet för att tillsammans med dem bekämpa det onda.