I AMERICAN ASSASSIN följer vi den unge Mitch Rapp som efter att ha förlorat sin flickvän i en terrorattack ger sig ut på en våldsam människojakt för att söka rätt på och hämnas på terroristerna i ett globalt nätverk. CIA följer Rapps framfart och han blir en del av deras hemliga agentprogram Orion och utbildas av den hårdkokte CIA-instruktören Stan Hurley. Men innan Rapp är färdigutbildad blir han och Hurley ivägskickade på ett kritiskt uppdrag för att spåra upp 15 kilo vapenplutonium och för att stoppa terroristen Ghost som hotar att starta ett nytt världskrig.