Antonio Banderas spelar en före detta FBI-agent med kodnamnet "Ecks" och Lucy Liu hans eviga dödsfiende “Sever". När ett dödligt micro-mordvapen hamnar i fel händer och försökskaninen, en liten grabb, blir kidnappad, enas Ecks och Sever om ett uppehåll – men bara kortvarigt – i deras oavbrutna kamp mot varandra. Tillsammans ger de sig ut på en farlig och rafflande jakt efter den verkliga skurken – agent Gant. Dom två hårdkokta superagenterna glömmer för ett tag sina stridigheter och förenar sina unika talanger för att nå målet – att hitta och oskadliggöra den gemensamma fienden.